Un fármaco contra las células zombis del envejecimiento

La vida, en el límite, parece llevar el apellido Hayflick. En 1961, este investigador contempló atónito en su laboratorio cómo las células humanas, tras dividirse unas 50 veces, dejaban de hacerlo para detenerse o morir. Sus colegas se burlaron de él y de su impericia. Por entonces las células se consideraban prácticamente inmortales, sin ningún techo de división. Hayflick propuso, sin embargo, que ese límite era real y que constituía una de las bases del envejecimiento.

Tenía razón. Aunque variable, todas las células salvo las cancerígenas parecen tener un máximo de divisiones. Si llegan a él y no mueren pasan a un estado casi vegetativo y se conocen como células senescentes, que se van acumulando con la edad y que aparecen en muchas enfermedades asociadas al envejecimiento. Cuando se consiguen retirar en el laboratorio, los animales mejoran notablemente. Se diría que rejuvenecen. La pregunta evidente viene sola: ¿podría hacerse en humanos?

Eso es lo que buscan unos fármacos llamados senolíticos. Pero hay pocos, ninguno está aprobado para ello y, en general, son muy tóxicos. Ahora, investigadores del Instituto de Investigación de Santiago (IDIS), en colaboración con otros grupos de la Universidad de Santiago (CIMUS-CICUS), del Instituto de Oncología del Hospital Vall d´Hebrón (VHIO) y del Instituto de Investigación de Barcelona (IRB), han encontrado uno nuevo y prometedor.

La digoxina, un fármaco común para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y ciertas arritmias del corazón, parece actuar sobre esas células, empujándolas al precipicio. Lo publican en abierto en la revista Nature Communications, aunque advierten de que los resultados son todavía preliminares.

Un equilibrio delicado

“Las células senescentes sirven en un principio como mecanismo de protección”, explica Manuel Collado, responsable del laboratorio de Células Madre en Cáncer y Envejecimiento del IDIS e investigador principal del estudio. “A medida que las células se dividen van acumulando errores y llega un momento en que, si no mueren, entran en un estado de letargo. De alguna manera entienden que es un riesgo muy grande continuar”.

Estas células zombis, que dejan de dividirse pero que a la vez se resisten a morir, son uno de los principales mecanismos que tenemos contra el cáncer, al evitar que la suma de fallos dé lugar a un tumor.

Además, al detenerse, mandan toda una serie de señales para que las defensas las retiren y sean sustituidas por otras nuevas, más jóvenes y robustas. Pero con la edad este proceso empieza a fallar: las células viejas se acumulan y los tejidos se resienten, de ahí que se hayan encontrado amontonadas en procesos tan dispares como la artrosis, las cataratas, la aterosclerosis, las enfermedades neurodegenerativas o la fibrosis pulmonar.

Es, confirma Collado, un proceso similar al de la inflamación cuando sufrimos un golpe. Es necesario para que los tejidos se regeneren, pero en exceso perjudica el objetivo final. De ahí el hielo y los antiinflamatorios.

Y de ahí la búsqueda de compuestos que ayuden a eliminarlas. En su trabajo, Collado y sus colaboradores rastrearon en librerías de compuestos naturales y de más de mil fármacos ya aprobados, buscando alguno eficaz. Esta búsqueda tiene ventajas: si alguno resulta útil, acorta los plazos de investigación, al haber sido ya probado con anterioridad. Es lo que se conoce como reposicionamiento.

Una familia de medicamentos destacaba sobremanera, los glucósidos cardiacos. De entre ellos escogieron la digoxina, por su popularidad y frecuencia de uso. Estos fármacos actúan alterando el intercambio de iones entre la célula y el exterior, modificando la frecuencia cardiaca y la contracción del corazón. Sorprendentemente, parecen actuar también sobre las células senescentes.

“Parece que estas células ya tienen un cierto desequilibrio. De alguna manera es como si estuvieran cerca de un precipicio y la digoxina les diera el empujón definitivo”, visualiza Collado.

“Cuando se emplean tratamientos de quimioterapia, matamos a la mayoría de células de un tumor. Pero a veces quedan células dañadas que no se eliminan y entran en senescencia, por lo que la terapia es incompleta –explica Collado–. Más tarde pueden despertar o promover el crecimiento tumoral, dando lugar a recaídas o metástasis. Sería espectacular que el mismo mecanismo que nos hace envejecer pueda también ayudarnos a tratar el cáncer”.

Así parece suceder en el laboratorio. La combinación de quimioterapia con digoxina daba lugar a respuestas considerablemente más potentes que cuando se administraba aislada frente a tumores de mama y pulmón en ratones.

Para René Bernards, oncólogo molecular en el Netherlands Cancer Institute, y reconocido por sus investigaciones sobre las resistencias a los tratamientos contra el cáncer, “este es un descubrimiento potencialmente emocionante, aunque todavía es pronto para asegurarlo. Dependerá mucho de cómo actúen estos fármacos sobre cada tipo de célula, ya que sabemos que hay diferencias entre ellas y que no todas responderán igual”.

Collado también se muestra cauto: “En ningún caso debería recomendarse su uso fuera de las indicaciones actuales. No hay medicamento inocuo, y se deben administrar solo cuando se demuestre su beneficio respecto al riesgo que suponen. En este caso, además, la digoxina tiene una ventana terapéutica estrecha, es un fármaco que puede matar”.

Pistas, trabas y nuevas investigaciones

Sobre el papel, hay algunos motivos para el optimismo. Otro trabajo publicado simultáneamente y con participación española ha encontrado similar papel antisenescencia en un compuesto de la misma familia. Y un estudio de 2012, aunque lejos de ser definitivo, observó que los pacientes que estaban tomando digoxina respondían mejor a la quimioterapia contra el cáncer.

“Nos gustaría hacer estudios con datos clínicos para saber si las personas tratadas con digoxina tienen diferencias en cuanto a enfermedades asociadas al envejecimiento o frente al cáncer”, explica Collado, “pero cuando lo planteamos prácticamente se echaron a reír. Los datos no son lo suficientemente accesibles y el diálogo entre la clínica y el personal investigador más básico sigue siendo difícil”, lamenta.

Otro punto clave sería la realización de ensayos clínicos. Actualmente hay alguno en marcha probando la combinación de quimioterapia y digoxina, pero no bajo la misma hipótesis del grupo de Collado. Sin embargo, también lo ve difícil.

“No hemos encontrado colaboración. El fármaco ya está fuera de patente y las empresas no están interesadas. Ojalá pudiera entrar el sector público y lográramos ponerlo en marcha. No solo contra el cáncer, sino también contra la fibrosis pulmonar, una enfermedad absolutamente asociada a la edad y para la que no existe hoy día ningún tratamiento eficaz”, completa.

En su estudio también comprobaron que la digoxina eliminaba células senescentes del pulmón de los ratones enfermos, mejorando notablemente su estado.

El bum de los senolíticos

Hayflick propuso su límite en 1961, pero el punto de revolución sobre los senolíticos llegó posiblemente en 2016. Ese año, investigadores de la Clínica Mayo, en Estados Unidos, usaron un truco genético en ratones que les permitía eliminar con facilidad sus células senescentes una vez formadas, una vez que habían cumplido su papel de protección.

Los resultados fueron sorprendentes: los animales no solo tenían menos riesgo de cáncer, sino que mejoraban la función de órganos como el riñón, la piel o el corazón. Y, por si fuera poco, en promedio vivían un 25 % más —otros estudios también confirmaron que estas células se acumulaban con la edad y que eliminarlas puede aliviar ciertas enfermedades—.

“Esos resultados fueron espectaculares”, confirma Collado. “No se trata de que aumentaran su límite máximo de vida, pero sí que de media vivían más y, sobre todo, en mejores condiciones. De todas formas me sigue extrañando que no tuvieran ningún tipo de efecto secundario. Otros grupos que han usado aproximaciones parecidas sí parecen haberlos encontrado”.

Numerosas empresas se crearon buscando compuestos que pudieran reproducir ese efecto en humanos. Hasta el momento hay más de una decena de ellos. El problema, según Bernards, cuyo laboratorio ha recibido una beca de 2,5 millones de euros para investigar en este campo, es que “no hay demasiados fármacos senolíticos potentes, y los que hay disponibles tienden a ser muy tóxicos”.

Collado, que lleva muchos años investigando los procesos celulares del envejecimiento, se ha mostrado invariablemente crítico con las diversas y sucesivas terapias que han prometido combatirlo, como sucedió con el resveratrol. Pero “ahora, por primera vez, veo algo que me permite tener esperanza. No digo que vaya a ser el elixir de la eterna juventud, pero sí que puede ser una estrategia para, en el futuro, mejorar la salud al final de la vida”.

El investigador de la Clínica Mayo James Kirkland se lamentaba en una entrevista en The Guardian: “He estado por aquí lo suficiente como para saber que todo se ve bien en los ratones y que cuando llegas a la gente es cuando las cosas empiezan a ir mal”. Sin embargo, Kirkland es uno de los investigadores más activos en ensayos clínicos con senolíticos. Una esperanza con pies de plomo.